摘要：多少年来，人们曾用多少理论来解释强迫障碍（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）的病因，但是没有一种理论能够完全解释OCD的全部现象。近十年来，OCD的神经精神学模式得到广泛的支持。随着氯丙米嗪等5－HT回收抑制剂治疗OCD的有效性，使人们认识到OCD病人大脑存在神经生化学方面的异常。OCD的治疗曾经被人们认为是非常困难的和令人不满意的，但是随着药物治疗OCD的有效性，人们改变了过去的认识并且出现了OCD治疗的乐观前景。由于药物治疗OCD有一些特殊性，最后简要介绍了药物治疗OCD的原则。
关键词：强迫障碍（OCD）；神经生化学；5－羟色胺（5－HT）；药物治疗原则。
神经生化学研究进展
强迫障碍（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）是一种常见的慢性精神障碍，可导致个体功能严重受损。据美国流行病学资料提示，OCD是美国第四位最常见的精神障碍，其终生患病率为2.5％。OCD在各种医疗机构中均可见到，并且医疗支出巨大。但目前人们仍对其认识不足,且缺乏彻底有效的治疗措施。长期以来，人们一直认为强迫性神经症是观察潜意识的重要窗口。现在则认为OCD是一种典型的神经精神障碍，它有特定神经通路的病理性改变，由于特定的药物治疗对其有作用，提示OCD可能存在神经生化学基础。近年的研究发现其中与药物治疗有关的5－羟色胺系统、多巴胺系统等的异常在OCD的发病与治疗中具有关键性的作用。
5－羟色胺（5-HT）系统可能与OCD的发生有关。关于这个机制的最早证据来自于用盐酸氯米铂明治疗OCD有效。盐酸氯米铂明是一种三环类抗抑郁药，是一种主要的5－HT回收抑制剂。服用氯米铂明之后，患者脑脊液中5－HT的代谢物， 即5－羟基吲哚乙酸含量降低。结果提示OCD病人存在着中枢5－HT活动的异常，抗强迫药的作用可能与其降低脑脊液5－羟基吲哚乙酸含量有关。
因为强迫障碍的5－HT功能的静态测量结果不一致，所以另外一些研究将重点放在可提供更多的信息5－HT功能的动态测量上。如应用5－HT激动剂m氯苯哌嗪（mCPP）后，可使强迫症状恶化，神经内分泌反应变迟钝。用5－HT回收抑制剂治疗后再用mCPP，则被试的行为和神经内分泌反应似乎恢复正常。提示人们进一步探究特定5-HT受体亚型在OCD中的作用。如mCPP对突触后5－HT2c受体的作用提示，该受体可能在强迫障碍的发生中有重要的作用。最近Jennifer M. 等（2003）以小鼠为试验对象研究了5-HT2c受体在OCD中的作用，发现与正常小组相比，体内缺乏5-HT2c受体的变异小鼠咀嚼粘土以及其他强迫性动作增多，差异有显著性意义 [6]。
前临床和临床试验数据也提示5-HT1D末端自体受体在OCD的发生中有重要的作用，但是5-HT1D末端自体受体需要较长的时间，并且使用高剂量的5－羟色胺回收抑制剂才能使眶前回皮层的此类受体脱敏感化。Lorrin M. Koran等(2001)为验证5-HT1D 受体在OCD中的作用，在随机双盲对照试验中，让OCD被试和对照组口服5-HT1D受体激动剂舒马曲坦，100mg/d, 服用5天。结果显示，与服用安慰剂组比较，服用舒马曲坦的5例OCD被试症状加重，有显著性意义[5]。.总之预诱发试验、药理学、基因学和影像学的资料均支持5－HT1D在强迫障碍中的作用。
虽然关于5－HT系统介导OCD发生的研究工作有重要的意义，但是到目前为止，尚没有发现可以作为病因的5－HT系统的特异性病变。对某些患者来说皮层－纹状体－丘脑－皮质（CTSC）环路的多巴胺神经递质系统功能可能对OCD的发生有重要作用。有研究显示，应用多巴胺激动剂可导致动物的刻板行为，而对于人类，可使OCD病人的强迫症状和抽动症状恶化。提示OCD可能与多巴胺功能亢进有关。而多巴胺阻断剂则被用于治疗Tourette’s综和征， 而Tourette’s综和征属于OCD谱系（spectrum of obsessive-compulsive disorders）的一种。McDougle的研究发现，多巴胺阻断剂可以增强5－HT回收抑制剂对伴有抽动障碍的OCD的疗效。而且，多巴胺阻断剂可做为5－HT回收抑制剂的增效剂治疗难治性OCD。
最近人们开始研究多巴胺受体亚型及其结合力在OCD发病中的作用。Damiaan Denys等(2004) 用SPECT 和注射多巴胺 D2受体放射性示踪物[I123]碘阿芬酸的方法研究了10名非药物治疗状态的OCD病人。发现病例组左侧尾状核多巴胺D2受体的结合力显著低于正常对照组。还发现，病例组左侧尾状核的体积和多巴胺D2受体的结合力均显著低于右侧尾状核。由此作者认为多巴胺D2受体结合力的异常可能与OCD的发病有关[7]。
最后，关于OCD的其它神经生化学方面也有异常发现。Kate Dimond Fitzgerald等（2000）用多层质子磁共振光谱影像序列（multislice proton magnetic resonance spectroscopic imaging sequence）研究了11例儿童OCD患者背侧丘脑的神经生化学指标。与正常对照组比较发现，OCD儿童双侧背侧丘脑的中间核的N－乙酰苯偶姻（公认的神经活力指标）/乙酰胆碱和N－乙酰苯偶姻/肌酸或磷酸肌酸+乙酰胆碱均显著减少。研究还发现左侧的中间核N－乙酰苯偶姻的含量与强迫性症状的严重度的增加呈显著负相关。提示，儿童OCD病人背侧丘脑的某些区域存在功能性神经化学标志物的异常。
的确，许多其他系统，如谷氨酸的神经传递也发现了异常。Carlsson ML（2001）的研究发现OCD病人的兴奋性氨基酸－谷氨酸浓度较高，应激可使谷氨酸释放增多。某些神经肽在OCD病人也有异常，McDougle CJ等的一项研究探讨了神经缩胺酸与单胺系统的关系。Lochner C等（2001）关于性腺类固醇在OCD中的研究。这些在OCD的发生中可能都有一定的作用。最后第二和第三信使通路在OCD发生中的作用也有待于进一步的探讨。
药物治疗原则
与氯米帕明相比，选择性5－HT回收抑制剂的应用不仅提供了一类能有效治疗OCD的药物，而且其安全性和耐受性也较好。OCD的随机对照研究已经证实，目前所有的选择性5－HT回收抑制剂均可取得较好的疗效，并且有很好的耐受性。其中几相研究表明，某些选择性5－HT回收抑制剂还可有效地治疗儿童OCD。但其他种类的药物（单胺氧化酶抑制剂，苯二氮卓类，多巴胺阻断剂），虽然偶尔也有阳性的结果，但是单独治疗OCD时，疗效并不肯定。
关于OCD试验的meta分析结果提示，与选择性5－HT回收抑制剂的药物相比，非选择性5－HT回收抑制剂药物如氯米帕明的作用范围较广。但是，这种meta分析方法有很多局限性。并且，到目前为止，所有的平行对照研究均显示，所有的几种5－HT回收抑制剂在治疗OCD的有效性和耐受性方便是等价的。某些药物（文拉法新），由于其抑制5－HT再回收的作用较强，可能对OCD也有疗效，但是尚未进行精确的研究。环己六醇，作为直接起作用的第二信使，目前还主要在研究机构中使用。
到目前为止，用固定剂量的5－HT回收抑制剂治疗OCD的研究很少，而且已有的研究结果也很不一致。但是，临床工作者一致认为应该制定一个用大剂量（2－4周的间隔逐渐加量 ，直到推荐的最大的剂量）5－HT回收抑制剂长期（持续10－12周）治疗OCD的方案。见表1。
表1 5－HT回收抑制剂治疗OCD的推荐剂量
药物 剂量范围
氢溴酸西酞普兰 20－60mg/d
盐酸氟西汀 20－60mg/d
马来酸氟伏沙明 50－300mg/d
盐酸帕罗西汀 20－50mg/d
盐酸舍曲林 50－200mg/d
治疗早期出现的副作用可能预示着治疗有效。然而，如果病人有以下症状或障碍则预示着治疗不佳，这些症状包括储藏综合症、OCD共病抽动障碍和分裂型人格障碍，这种情况与已有的研究结果相一致。即多巴胺系统在OCD的发病中具有重要的媒介作用。
治疗有效并不必然意味着症状能完全消除，但是却可以极大的提高病人的生活质量。如果用足量的药物治疗后效果依然不好，则应换用其他的5－HT回收抑制剂（通常为首选的方法）或加用增效剂（部分起效时适用）。最好的增效剂为低剂量的多巴胺阻断剂：以前曾使用传统的抗精神病作为增效剂，近期的工作显示新一代的抗精神病药有较佳的耐受性和较好的效果。
某些成人研究（设对照组）和儿童研究（未设对照）显示，合并应用抗抑郁剂效果较好。一些成人OCD的对照研究评估了多种其他种类增效剂的效果，（如锂盐，盐酸丁螺环酮、吲哚洛尔、环己六醇）。到目前为止，研究结果表明这些药物或者无效，或者效果不一。对于那些对治疗产生抵抗的OCD病人，可以考虑几种单一治疗合并应用增效剂的方案。到目前为止，大多数的资料均支持静脉注射氯米帕明治疗成人难治性OCD。
用药物治疗OCD至少应该持续一年。如果某些病人用低剂量的药物治疗即有效，那么应该注意到，病情复发后，如果恢复到此治疗剂量时其疗效可能较差。一旦决定停药，那么理智的做法是逐渐渐量（如每隔数月减量25％）。
